Studio PURE-01: Pembrolizumab neoadiuvante induce una risposta patologica nel carcinoma uroteliale della vescica
Pembrolizumab ( Keytruda ) neoadiuvante ha indotto risposte patologiche complete in quasi il 40% dei pazienti con carcinoma uroteliale della vescica, secondo i risultati intermedi dello studio PURE-01.
Pembrolizumab neoadiuvante è apparso sicuro e non ha ritardato l'intervento chirurgico.
La maggior parte dei pazienti con tumore alla vescica muscolo-invasivo, che ha un'alto tasso metastatico, è una malattia ad alto rischio e richiede trattamenti sistemici.
Keytruda è stato approvato dalle Agenzie regolatorie per il tumore uroteliale della vescica metastatico dopo fallimento della terapia a base di Platino o per i pazienti non-eleggibili al Cisplatino.
Lo studio di fase 2 PURE-01, in aperto, a braccio singolo, coordinato da Andrea Necchi della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ha valutato l'efficacia, la sicurezza e gli effetti immunomodulatori di Pembrolizumab preoperatorio tra i pazienti con stadio da T2 a T3bN0 e malattia residua dopo resezione transuretrale della vescica.
Nella prima fase dello studio, i 43 pazienti arruolati ( età media, 66 anni, 81.4% uomini ) hanno ricevuto 200 mg di Pembrolizumab ogni 3 settimane per 3 cicli prima della cistectomia radicale.
L'endpoint primario rappresentava la risposta patologica completa tra i pazienti intention-to-treat.
È stata osservata una risposta patologica completa tra il 39.5% dei pazienti trattati, e un downstaging patologico a pT inferiore a 2 nel 51.2% dei pazienti.
Gli eventi avversi più comuni hanno compreso ipertiroidismo, ipotiroidismo, aumento di alanina aminotransferasi [ ALT ] / aspartato aminotransferasi [ AST ], prurito e piressia.
Un paziente ha interrotto il trattamento con Pembrolizumab a causa di un aumento della alanina aminotransferasi di grado 3.
La lunghezza mediana del ricovero ospedaliero totale è stata di 15.5 giorni.
È stata valutata l'espressione di PD-L1 in campioni di resezione transuretrale della vescica utilizzando il punteggio combinato positivo ( CPS ), ed è stato osservato un punteggio medio del 20%.
Il punteggio combinato positivo mediano è stato del 30% tra i pazienti con una risposta patologica completa, rispetto al 10% tra quelli senza una risposta patologica completa ( P=0.0549 ).
Il carico mutazionale medio del tumore era di 11.2 mut/Mb in generale, e più alto tra i pazienti con una risposta patologica completa, ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica ( 13.16 mut/Mb vs 11.41 mut/Mb ).
I dati sull'espressione genica sono stati coerenti con la promozione dell'immunità adattativa nei campioni di tumori abbinati da pazienti non-responder.
In una analisi di 18 corrispondenti campioni di tessuto prima e dopo, il punteggio combinato positivo mediano è aumentato dal basale a dopo il trattamento ( 10% vs 30% ), sebbene la differenza non fosse significativa, mentre il carico mutazionale tumorale è diminuito ( 10.1 mut/Mb vs 4.4 mut/Mb; P=0.0036 ).
Il tasso di risposta patologica completa è aumentato fino al 50% in 22 pazienti con un punteggio combinato positivo di PD-L1 di almeno il 20%, fino al 60% in 25 pazienti con alterazioni dannose del DNA e/o alterazioni del gene RB1, e fino al 90% in 10 pazienti con tutte queste caratteristiche.
La risposta al danno del DNA ( DDR ), le alterazioni del gene RB1 e il punteggio combinato positivo PD-L1 possono costituire un algoritmo per selezionare i pazienti che meritano un approccio con risparmio della vescica dopo la valutazione della risposta. ( Xagena2018 )
Fonte: ASCO Annual Meeting, 2018
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